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EDITORIAL – Identification of Antiviral Drug Candidates against SARS-CoV-2 from FDA-Approved Drugs

Antimicrobial Agents and Chemotherapy July 2020 V.64 N.7

Drug repositioning is the only feasible option to immediately address the COVID-19 global challenge. We screened a panel of 48 FDA-approved drugs against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) which were preselected by an assay of SARS-CoV. We identified 24 potential antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 infection. Some drug candidates showed very low 50% inhibitory concentrations (IC50s), and in particular, two FDA-approved drugs—niclosamide and ciclesonide—were notable in some respects.

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https://aac.asm.org/content/64/7/e00819-20

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https://aac.asm.org/content/aac/early/2020/04/28/AAC.00819-20.full.pdf

 

July 22, 2020 at 7:42 pm

Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19

N Engl J of Medicine MAY 27, 2020

Remdesivir es un inhibidor de la ARN polimerasa con potente actividad antiviral in vitro y eficacia en modelos animales de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19).

MÉTODOS

Realizaron un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3 en el que participaron pacientes hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2, saturación de oxígeno del 94% o menos mientras respiraban aire ambiente y evidencia radiológica de neumonía. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir remdesivir IV durante 5 días o 10 días. Todos los pacientes recibieron 200 mg de remdesivir el día 1 y 100 mg una vez al día en los días posteriores. El punto final primario fue el estado clínico el día 14, evaluado en una escala ordinal de 7 puntos.

RESULTADOS

En total, 397 pacientes fueron aleatorizados y comenzaron el tratamiento (200 pacientes durante 5 días y 197 durante 10 días).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 5 días (rango intercuartil, 5 a 5) en el grupo de 5 días y 9 días (rango intercuartil, 5 a 10) en el grupo de 10 días.

Al inicio del estudio, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de 10 días tenían un estado clínico significativamente peor que los asignados al grupo de 5 días (P = 0,02).

Para el día 14, se produjo una mejoría clínica de 2 puntos o más en la escala ordinal en el 64% de los pacientes en el grupo de 5 días y en el 54% en el grupo de 10 días.

Después del ajuste para el estado clínico basal, los pacientes en el grupo de 10 días tuvieron una distribución en el estado clínico en el día 14 que fue similar a la de los pacientes en el grupo de 5 días (P = 0.14).

Los eventos adversos más comunes fueron:

náuseas (9% de los pacientes),

empeoramiento de la insuficiencia respiratoria (8%),

nivel elevado de alanina aminotransferasa (7%) y

estreñimiento (7%).

CONCLUSIONES

En pacientes con Covid-19 grave que no requieren ARM, este ensayo no mostró una diferencia significativa entre un ciclo de 5 días y un ciclo  de 10 días de remdesivir. Sin control de placebo, sin embargo, no se puede determinar la magnitud del beneficio.

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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301?source=nejmtwitter&medium=organic-social

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https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2015301?articleTools=true

May 28, 2020 at 1:35 pm

Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang

British Medical Journal April 21, 2020

Objetivo

Evaluar las cargas virales (CV) en diferentes etapas de la progresión de la enfermedad en pacientes infectados con SARS-CoV-2 durante los primeros cuatro meses de la epidemia en la provincia de Zhejiang, China.

Es un estudio de cohorte retrospectivo, en un hospital designado para pacientes con covid-19 en la provincia de Zhejiang.

Participantes

96 pacientes ingresados consecutivamente con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio:

22 con enfermedad leve y

74 con enfermedad grave.

Los datos se recopilaron del 19/enero/20 al 20/marzo/20.

Principales medidas

CV medida en muestras:

respiratorias,

heces,

suero y

orina.

Las características epidemiológicas, clínicas y de laboratorio y los datos de tratamiento y resultados se obtuvieron a través de formularios de recopilación de datos de registros médicos electrónicos, y se analizó la relación entre los datos clínicos y la gravedad de la enfermedad.

Resultados

Se recogieron 3497 muestras respiratorias, de heces, suero y orina de pacientes después del ingreso y se evaluó la CV de ARN del SARS-CoV-2.

La infección se confirmó en todos los pacientes analizando muestras de esputo y saliva.

Se detectó ARN en:

heces de 55 (59%) pacientes y en

suero de 39 (41%) pacientes.

La muestra de orina de un paciente fue positiva para SARS-CoV-2.

La mediana de la duración del virus en las heces (22 días, rango intercuartil 17-31 días) fue significativamente mayor que en las muestras respiratorias (18 días, 13-29 días; P = 0.02) y suero (16 días, 11-21 días; P <0,001).

La mediana de la duración del virus en las muestras respiratorias de pacientes con enfermedad grave (21 días, 14-30 días) fue significativamente mayor que en pacientes con enfermedad leve (14 días, 10-21 días; P = 0,04).

En el grupo leve, las CV alcanzaron su punto máximo en las muestras respiratorias en la 2da semana desde el inicio de la enfermedad, mientras que la CV continuó siendo elevada durante la 3ra semana en el grupo grave.

La duración del virus fue mayor en pacientes < 60 años y en hombres.

Conclusión

La duración del SARS-CoV-2 es significativamente mayor en las muestras de heces que en las muestras respiratorias y de suero, destacando la necesidad de fortalecer el manejo de las muestras de heces en la prevención y el control de la epidemia, y el virus persiste por más tiempo con mayor carga y picos posteriormente en el tejido respiratorio de pacientes con enfermedad grave.

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https://www.bmj.com/content/bmj/369/bmj.m1443.full.pdf

April 27, 2020 at 7:05 pm

Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China.

Sci China Life Sci. March 4, 2020 

Hu Z1,2, Song C2,3, Xu C4, Jin G2,3, Chen Y1, Xu X2, Ma H2,3, Chen W5, Lin Y6, Zheng Y7, Wang J2, Hu Z8, Yi Y9, Shen H2,3.

Estudios anteriores han mostrado características clínicas de pacientes con COVID-19 y la evidencia de transmisión de persona a persona. Se dispone de datos limitados para infecciones asintomáticas.

El objetivo de este estudio es presentar las características clínicas de 24 casos con infección asintomática analizados a partir de contactos cercanos y mostrar el potencial de transmisión de portadores asintomáticos del COVID-19.

Realizaron investigaciones epidemiológicas entre todos los contactos cercanos de pacientes con COVID-19 (o casos sospechosos) en Nanjing, provincia de Jiangsu del 28/enero al 9/febrero/20, tanto en la clínica como en la comunidad.

Los portadores asintomáticos fueron confirmados por laboratorio como positivos para el virus COVID-19 al analizar el ácido nucleico de las muestras de hisopados naso-faríngeos.

Revisaron registros clínicos, evaluaciones de laboratorio y TAC de tórax.

Como resultado, ninguno de los 24 casos asintomáticos presentó síntomas obvios durante la detección de ácido nucleico.

5 casos (20.8%) desarrollaron síntomas (fiebre, tos, fatiga, etc.) durante la hospitalización.

12 casos (50.0%) presentaron en la TAC imágenes típicas de vidrio esmerilado y

5 casos (20.8%) presentaron en la TAC sombreado de rayas en los pulmones.

7 casos restantes (29,2%) tuvieron una TAC normal y no presentaron síntomas durante la hospitalización.

Estos 7 casos fueron más jóvenes (edad media: 14.0 años; P = 0.012) que el resto.

Ninguno de los 24 casos desarrolló neumonía grave por COVID-19 ni falleció.

La mediana del período transmisible, definido como el intervalo desde el 1er día de test positivo rt-PCR hasta el 1er día de test molecular negativos fue de 9,5 días (hasta 21 días entre los 24 casos asintomáticos).

A través de la investigación epidemiológica, observaron una transmisión asintomática típica a los miembros convivientes de la familia, lo que incluso causó neumonía grave por COVID-19.

En general, los portadores asintomáticos identificados a partir de contactos cercanos eran propensos a estar levemente enfermos durante la hospitalización.

Sin embargo, el período transmisible podría ser de hasta 3 semanas y los convivientes podrían desarrollar una enfermedad grave.

Estos resultados destacaron la importancia del rastreo de contactos cercanos y la vigilancia longitudinal a través de test moleculares.

Se pueden hacer recomendaciones adicionales de aislamiento y tests de rt-PCR a pacientes dados de alta.

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https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11427-020-1661-4.pdf

April 19, 2020 at 8:33 pm

Guide to Understanding the 2019 Novel Coronavirus 

Mayo Clinic Proceedings  April 2020
Aditya Shah, MBBSa, Aditya Shah, Rahul Kashyap, MBBS, Pritish Tosh, Priya Sampathkumar, John C. O’Horo
A cluster of cases of pneumonia caused by a novel coronavirus, COVID-19, was first reported in Wuhan in the Hubei province in China in late December 2019. Since then, several thousand cases have been reported in mainland China, with spread to over two dozen countries. Although many comparisons to other coronavirus epidemics have been made, the potential impact of this coronavirus is uncertain. We seek to summarize what is known about COVID-19, compare this epidemic to prior coronavirus outbreaks, and provide a primer on novel coronaviruses for practicing clinicians.
Coronaviruses are widespread among mammals and birds. The widest varieties of genotypes infect bats, but 2 subtypes infect humans: alpha and beta coronaviruses.1 Beta coronaviruses include severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), and the coronavirus variant COVID-19 virus first described in Wuhan. In humans, these coronaviruses have short incubation periods, ranging from days for SARS-CoV and weeks for MERS-CoV, with the COVID-19 appearing to fall in between the two.2,3 Although information about the COVID-19 is emerging, SARS-CoV and MERS-CoV provide some context for understanding the public health significance of coronaviruses….
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https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30147-6/fulltext
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https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(20)30147-6/pdf

April 13, 2020 at 5:52 pm

The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro

Antiviral Research April 2020

Highlights

  • Ivermectin is an inhibitor of the COVID-19 causative virus (SARS-CoV-2) in vitro.
  • A single treatment able to effect ∼5000-fold reduction in virus at 48h in cell culture.
  • Ivermectin is FDA-approved for parasitic infections, and therefore has a potential for repurposing.
  • Ivermectin is widely available, due to its inclusion on the WHO model list of essential medicines.

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011

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April 12, 2020 at 7:06 pm

Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China.

Allergy. February 19, 2020 

Zhang JJ1, Dong X1, Cao YY2, Yuan YD3, Yang YB4, Yan YQ5, Akdis CA6, Gao YD1.

La enfermedad COVID-19 causada por SARS-CoV-2 se ha extendido ampliamente. El objetivo es investigar las características clínicas y el estado de alergia de los pacientes infectados con SARS-CoV-2.

MÉTODOS:

Extrajeron y analizaron registros médicos electrónicos que incluyen datos demográficos, manifestaciones clínicas, comorbilidades, datos de laboratorio y materiales radiológicos de 140 pacientes hospitalizados con COVID-19, con resultado confirmando la infección por SARS-CoV-2.

RESULTADOS

Encontraron una proporción aproximada de 1: 1 de pacientes masculinos (50.7%) y femeninos de COVID-19, con una edad promedio general de 57.0 años.

Todos los pacientes eran casos adquiridos en la comunidad.

Manifestaciones más comunes:

Fiebre (91.7%),

tos (75.0%),

disnea (75.0%) y

síntomas gastrointestinales (39.6%)

Comorbilidades más comunes:

hipertensión (30.0%) y

diabetes mellitus (12.1%)

La hipersensibilidad a fármacos (11,4%) y la urticaria (1,4%) fueron autoinformadas por varios pacientes. El asma u otras enfermedades alérgicas no fueron reportadas por ninguno de los pacientes.

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, 1,4%) y los fumadores actuales (1,4%) fueron infrecuentes.

El hallazgo radiológico más frecuente fué en vidrio esmerilado bilateral o la opacidad irregular (89,6%) Observaron en la mayoría:

linfopenia (75,4%) y

eosinopenia (52,9%).

El recuento de eosinófilos en sangre se correlacionaron positivamente con los recuentos de linfocitos en pacientes graves (r = .486, P <.001) y en los no tan graves (r = .469, P <.001) después del ingreso al hospital. Niveles significativamente más altos de dímero D, proteína C reactiva y procalcitonina se asociaron con pacientes graves en comparación con pacientes no graves (todos P <.001).

CONCLUSIÓN:

Esta investigación clínica detallada de 140 casos de COVID-19 hospitalizados sugiere que la eosinopenia junto con la linfopenia pueden ser un indicador potencial para el diagnóstico.

Las enfermedades alérgicas, el asma y la EPOC no son factores de riesgo para la infección por SARS-CoV-2. La edad avanzada, el alto número de comorbilidades y las anomalías de laboratorio más prominentes se asociaron con pacientes graves.

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/all.14238

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/all.14238

April 11, 2020 at 5:01 pm

Protecting healthcare workers from SARS-CoV-2 infection – practical indications

European Respiratory Review March 2020

La OMS la infección por SARS-CoV-2 como una pandemia, y puede causar una enfermedad respiratoria potencialmente muy grave (COVID-19), tiene transmisión por vía por gotas y por contacto.

La tasa de transmisión es bastante alta, más alta que la gripe común, y los trabajadores de la salud tienen un alto riesgo de infectarse, particularmente cuando se aplican dispositivos respiratorios como cánulas de oxígeno o ventilación no invasiva.

El objetivo del artículo es proporcionar recomendaciones basadas en evidencia para el uso correcto de “dispositivos respiratorios” en la emergencia de COVID-19 y proteger a los trabajadores de la salud de contraer la infección por SARS-CoV-2.

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https://err.ersjournals.com/content/29/155/200068

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https://err.ersjournals.com/content/errev/29/155/200068.full.pdf

April 10, 2020 at 7:47 pm

Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma.

JAMA  March 27, 2020 

Shen C1, Wang Z1, Zhao F1, Yang Y1, Li J1, Yuan J1, Wang F1, Li D1,2, Yang M1, Xing L1, Wei J1, Xiao H1,2, Yang Y1, Qu J1, Qing L1, Chen L1, Xu Z1, Peng L1, Li Y1, Zheng H1, Chen F1, Huang K1, Jiang Y1, Liu D1, Zhang Z1, Liu Y1, Liu L1.

La enfermedad por COVID-19 es una pandemia sin agentes terapéuticos específicos y una mortalidad sustancial. Es crítico y urgente encontrar nuevos tratamientos.

El objetivo del artículo fue determinar si la transfusión de plasma de convaleciente puede ser beneficiosa en el tratamiento de pacientes críticos con infección por SARS-CoV-2 con síndrome respiratorio agudo severo (SARS).

Se trata de una serie de casos de 5 pacientes críticos con COVID-19 confirmado por laboratorio y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SARS) que cumplieron con los siguientes criterios:

neumonía severa con progresión rápida y carga viral (CV) continuamente alta a pesar del tratamiento antiviral;

Pao2/Fio2 < 300  y

ARM.

Los 5 fueron tratados con transfusión de plasma de convaleciente.

El estudio se realizó en el departamento de enfermedades infecciosas, Shenzhen Third People’s Hospital en Shenzhen, China, del 20/enero/20 al 25/marzo/20, la fecha final de seguimiento fue el 25/marzo/20.

Los resultados clínicos se compararon antes y después de la transfusión de plasma de convaleciente.

Los pacientes recibieron transfusión con plasma de convaleciente con un título de unión a anticuerpos específicos de IgG (SARS-CoV-2) mayor que 1:1000 (título de dilución de punto final, por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas [ELISA]) y un título de neutralización > 40 (título de dilución de punto final) que se había obtenido de 5 pacientes que se recuperaron de COVID-19.

Se administró plasma de convaleciente entre 10 y 22 días después del ingreso.

Los principales resultados fueron:

Cambios en la temperatura corporal,

puntaje de evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA) (rango 0-24, con puntajes más altos que indican una enfermedad más grave),

Pao2/Fio2,

CV,

título de anticuerpos en suero,

análisis bioquímicos sanguíneo de rutina,

SARS y

ARM extracorpórea (la oxigenación de membrana (ECMO) es compatible antes y después de la transfusión de plasma de convaleciente).

Los 5 pacientes (rango de edad, 36-65 años; 2 mujeres) estaban en ARM al momento del tratamiento y todos habían recibido agentes antivirales y metilprednisolona.

Después de la transfusión de plasma de convaleciente:

la temperatura corporal se normalizó en 3 días en 4 de 5 pacientes,

la puntuación SOFA disminuyó y

Pao2/Fio2 aumentó en 12 días (rango, 172-276 antes y 284-366 después).

Las CV también disminuyeron y se volvieron negativas dentro de los 12 días posteriores a la transfusión, y el ELISA específico de SARS-CoV-2 y los títulos de anticuerpos neutralizantes aumentaron después de la transfusión (rango, 40-60 antes y 80-320 el día 7).

El SARS se resolvió en 4 pacientes a los 12 días después de la transfusión, y 3 pacientes fueron destetados de la ARM dentro de las 2 semanas de tratamiento.

De los 5 pacientes, 3 han sido dados de alta del hospital (tiempo de estadía: 53, 51 y 55 días), y 2 están en condición estable a los 37 días después de la transfusión.

Las conclusiones en esta serie preliminar de casos no controlados de 5 pacientes críticos con COVID-19 y SARS, fue que la administración de plasma de convaleciente que contiene anticuerpos neutralizantes fue seguida por una mejora en su estado clínico.

El tamaño limitado de la muestra y el diseño del estudio impiden una declaración definitiva sobre la efectividad potencial de este tratamiento, y estas observaciones requieren evaluación en ensayos clínicos.

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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983

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April 5, 2020 at 11:34 am

In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Clinical Infectious Diseases March 9, 2020 

Yao X1, Ye F2, Zhang M1, Cui C1, Huang B2, Niu P2, Liu X1, Zhao L2, Dong E3, Song C4, Zhan S5, Lu R2, Li H1,3, Tan W2, Liu D1.

El SARS-CoV-2 estalló por primera vez en Wuhan (China) y luego se extendió por todo el mundo.

La cloroquina (CQ) se ha utilizado esporádicamente en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2.

La hidroxicloroquina (HCQ) comparte el mismo mecanismo de acción que la CQ, pero su perfil de seguridad más tolerable lo convierte en el fármaco preferido para tratar la malaria y enfermedades autoinmunes. Proponen que el efecto inmunomodulador de la HCQ también puede ser útil para controlar la tormenta de citocinas que ocurre en la fase tardía en pacientes con infección grave por SARS-CoV-2.

Actualmente, no hay evidencia que respalde el uso de HCQ en COVID-19.

METODOS:

La actividad farmacológica de la CQ y la HCQ se probó utilizando células Vero infectadas con SARS-CoV-2. Los modelos farmacocinéticos basados en fisiología (PBPK) se implementaron para ambos fármacos por separado integrando sus datos in vitro.

Usando los modelos PBPK, las concentraciones de HCQ en el fluido pulmonar se simularon bajo 5 regímenes de dosificación diferentes para explorar el régimen más efectivo mientras se considera el perfil de seguridad del medicamento.

RESULTADOS

Encontraron que la HCQ (CE50 = 0.72 μM) es más potente que la CQ (CE50 = 5.47 μM) in vitro.

Según los resultados de los modelos PBPK, se recomienda una dosis de carga de 400 mg dos veces al día de sulfato de HCQ administrada por VO, seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg administrada dos veces al día durante 4 días para la infección por SARS-CoV-2, ya que alcanzó 3 veces el potencia de fosfato de CQ cuando se administra 500 mg dos veces al día con 5 días de anticipación.

CONCLUSIONES

Evidenciaron que la HCQ es más potente que la CQ para inhibir el SARS-CoV-2 in vitro

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7108130/pdf/ciaa237.pdf

April 4, 2020 at 10:31 am

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